L'analyse de l'action de l'hyperforine (millepertuis) au niveau du canal TRPC6 conduit au développement d'une nouvelle classe d'antidépresseurs

Molecular Psychiatry volume 27, pages 5070-5085 (2022)Citer cet article

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Le millepertuis est une plante utilisée depuis longtemps en médecine traditionnelle pour traiter la dépression légère. Son constituant antidépresseur, l'hyperforine, possède des propriétés telles que l'instabilité chimique et l'induction d'interactions médicamenteuses qui excluent son utilisation pour des pharmacothérapies individuelles. Nous identifions ici le canal canonique 6 potentiel du récepteur transitoire (TRPC6) comme cible médicamenteuse pour contrôler les comportements anxieux et dépressifs et comme condition nécessaire à l'action antidépressive de l'hyperforine. Nous démontrons que le déficit en TRPC6 chez la souris entraîne non seulement un comportement anxieux et dépressif, mais réduit également l'excitabilité des neurones pyramidaux CA1 de l'hippocampe et des cellules granulaires du gyrus denté. Grâce à l'électrophysiologie et à la mutagenèse ciblée, nous montrons que l'hyperforine active le canal via un motif de liaison spécifique au TRPC6. Nous avons effectué une analyse de l'action de l'hyperforine pour développer un nouveau médicament antidépresseur utilisant le même mécanisme cible TRPC6 pour son action antidépressive. Nous avons synthétisé l'analogue de l'hyperforine Hyp13, qui présente une liaison similaire à TRPC6 et récapitule les effets anxiolytiques et antidépresseurs dépendants de TRPC6 chez la souris. Hyp13 n'active pas le récepteur Pregnan-X (PXR) et perd ainsi le potentiel d'induire des interactions médicamenteuses. Cela pourrait constituer une nouvelle approche pour développer de meilleurs traitements contre la dépression, puisque la dépression reste l’un des troubles mentaux les plus résistants aux traitements, ce qui justifie le développement de médicaments efficaces basés sur des composés naturels.

La dépression est un trouble mental grave dont la prévalence au cours de la vie dépasse 10 % [1]. En plus de l'humeur dépressive, des symptômes tels qu'une perte d'intérêt, une anhédonie, de l'anxiété, un sentiment d'inutilité, une perte de poids, de l'insomnie et des déficits de concentration surviennent [2, 3]. Plusieurs antidépresseurs différents, tels que les inhibiteurs sélectifs de la captation de la sérotonine (ISRS) ou les médicaments tricycliques, sont utilisés dans la pratique médicale quotidienne pour traiter les patients déprimés [2]. Cependant, les patients souffrent de plusieurs effets secondaires durables et réduisant l'observance, tels qu'une prise de poids ou un dysfonctionnement sexuel, ou présentent une réponse partielle ou une non-réponse aux antidépresseurs classiques.

Les patients souffrant de dépression légère à modérée acceptent les antidépresseurs d'origine végétale tels que le millepertuis en raison de moins d'effets secondaires que les antidépresseurs synthétiques couramment prescrits. L'antidépresseur à base de plantes, le millepertuis, est utilisé depuis des siècles pour traiter la dépression légère à modérée [4,5,6]. L'hyperforine, le principal constituant de l'antidépresseur, est un dérivé du phloroglucinol bicyclique acylé présentant peu de ressemblances structurelles et fonctionnelles avec tout antidépresseur connu utilisé en thérapeutique. Le mécanisme d’action antidépresseur de l’hyperforine fait l’objet de discussions intenses [7]. Dans les systèmes d'expression hétérologues et les cellules non neuronales, il a été proposé que l'hyperforine agisse comme un protonophore dans les membranes cellulaires externes et internes, empêchant ainsi l'absorption et le stockage vésiculaire de divers neurotransmetteurs, notamment les monoamines (8). En revanche, nous avons montré que l'hyperforine active les canaux du canal potentiel 6 des récepteurs transitoires (TRPC6) et avons émis l'hypothèse que cet effet est essentiel pour son profil antidépresseur (9, 10). TRPC6 est membre de la superfamille TRP. Les canaux TRP sont des homo- et/ou hétérotétramères de sous-unités contenant six segments transmembranaires (S1 à S6) et des queues cytoplasmiques N- et C-terminales [11]. S5, S6 et la boucle des pores de connexion forment le pore conducteur de cations. S1 – S4 et les extrémités cytoplasmiques N et C sont importantes pour le déclenchement des canaux et l'interaction avec des ligands ou des protéines (12, 13, 14, 15, 16). La sous-famille humaine TRPC comprend sept membres, TRPC1 à TRPC7 (15, 17). Pour différents canaux TRPC, y compris TRPC6, des structures cryo-EM ont été récemment publiées, par exemple [18,19,20]. Cependant, les régions très flexibles de l'extrémité C qui pourraient contribuer à des changements de conformation lors de l'activation n'ont pas été résolues (19, 20, 21, 22). Il est important de noter que l’hyperforine n’active que les canaux TRPC6 et non les canaux TRPC3 et TRPC7 étroitement liés [9].